Synthèse d'inhibiteurs potentiels de glycosidases et d'urées cycliques de conformation restreinte - Université Clermont Auvergne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2007

Synthesis of potential inhibitions of glycosidases and cyclic ureas of restricted conformation

Synthèse d'inhibiteurs potentiels de glycosidases et d'urées cycliques de conformation restreinte

Résumé

glycosidases and cyclic ureas of restricted conformation carried by a piperidine, agents allowing the control of the proliferation of cancer cells. These two families of compounds were prepared starting from a key piperidine intermediate, obtained by intramolecular Mannich reaction between the ethyl trans-4-oxo-2-butenoate and a protected β-aminoketone in the form of on acetal. Initially, we synthesised a tri-hydroxylated indolizidine in racemic and optically pure series in 10 steps. In order to increase the inhibiting potential of glycosidases, we developed the synthesis of a tetra-hydroxylated indolizidine having an additional hydroxyl moiety on the piperidine, requiring the preparation of the corresponding optically pure protected β-aminoketone. The activities of these two indolizidines previously prepared in racemic and optically pure series were evaluated on six commercially available enzymes. Only the racemic tetra hydroxylated indolizidine proved to be a selective inhibitor of the β-galactosidase of Aspergillus oryzae (Ki 157μM). Then, we synthesised cyclic ureas of restricted conformation by reaction of the key intermediate on various commercially available isocyanates, followed by a highly stereoselective Michael cyclisation. The antiproliferative activity of these new compounds was the subject of an evaluation on three human cell lines, unfortunately they did not appear cytotoxic. Finally, we used the reactivity of the key intermediate to synthesise various types of molecules : cyclic thioureas and compounds with 5 or 6 membered guanidine ring constituting the basic skeleton of a natural product, the cylindrospermopsine.
Nous avons réalisé la synthèse de nouvelles indolizidines polyhydroxylées, analogues de la swainsonine, inhibiteurs potentiels de glycosidases et d'urées cycliques de conformation restreinte portées par une pipéridine, agents permettant de contrôler la prolifération de cellules tumorales. Ces deux familles de composés ont été préparées à partir d'une pipéridine clé, obtenue par réaction de Mannich intramoléculaire entre le trans-4-oxo-buténoate d'éthyle et une bétâ-aminocétone protégée sous forme d'acétal. Dans un premier temps, nous avons synthétisé une indolizidine tri-hydroxylée en série racémique et en série optiquement pure en 10 étapes. En vue d'accroître l'activité inhibitrice, nous avons mis au point la synthèse d'une indolizidine tétra-hydroxylée possédant un groupement hydroxyle supplémentaire sur le cycle pipéridinique, nécessitant la préparation de la bétâ-aminocétone protégée optiquement pure correspondante. Les activités de ces deux indolizidines précédemment préparées en série racémique et en série optiquement pure ont été évaluées sur six enzymes commerciales. Seule l'indolizidine racémique tétra-hydroxylée s'est révélée être un inhibiteur sélectif de la bétâ-galactosidase d'Aspergillus oryzae (Ki 157 µM). Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé des urées cycliques de conformation restreinte par réaction de l'intermédiaire clé, sur différents isocyanates commerciaux, suivie d'une cyclisation de Michael hautement stéréosélective. L'activité antiproliférative de ces nouveaux composés a fait l'objet d'une évaluation sur trois lignées cellulaires humaines, mais ils ne se sont malheureusement pas révélés cytotoxiques. Enfin, nous avons utilisé la réactivité de l'intermédiaire clé pour synthétiser différents types de molécules : des thiourées cycliques et des composés comportant une guanidine cyclique à 5 ou 6 chaînons constituant le squelette de base d'un produit naturel, la cylindrospermopsine
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Dates et versions

tel-00718540 , version 1 (17-07-2012)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00718540 , version 1

Citer

Delphine Baumann. Synthèse d'inhibiteurs potentiels de glycosidases et d'urées cycliques de conformation restreinte. Chimie organique. Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2007. Français. ⟨NNT : 2007CLF21812⟩. ⟨tel-00718540⟩
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