MAX mutations cause hereditary and sporadic pheochromocytoma and paraganglioma.
Nelly Burnichon
(1, 2, 3)
,
Alberto Cascón
,
Francesca Schiavi
,
Nicole Paes Morales
,
Iñaki Comino-Méndez
,
Nasséra Abermil
,
Lucía Inglada-Pérez
,
Aguirre A de Cubas
,
Laurence Amar
(1, 3, 4)
,
Marta Barontini
(5)
,
Sandra Bernaldo de Quirós
,
Jérôme Bertherat
(6)
,
Yves-Jean Bignon
(7, 8)
,
Marinus J Blok
(9, 10)
,
Sara Bobisse
,
Salud Borrego
(11, 12)
,
Maurizio Castellano
,
Philippe Chanson
(13)
,
María-Dolores Chiara
,
Eleonora P M Corssmit
,
Mara Giacchè
,
Ronald R de Krijger
(14)
,
Tonino Ercolino
,
Xavier Girerd
,
Encarna B Gómez-García
,
Alvaro Gómez-Graña
,
Isabelle Guilhem
(15)
,
Frederik J Hes
,
Emiliano Honrado
,
Esther Korpershoek
,
Jacques W M Lenders
,
Rocío Letón
,
Arjen R Mensenkamp
,
Anna Merlo
,
Luigi Mori
,
Arnaud Murat
,
Peggy Pierre
(16)
,
Pierre-François Plouin
(1, 3, 4)
,
Tamara Prodanov
,
Miguel Quesada-Charneco
,
Nan Qin
(17)
,
Elena Rapizzi
,
Victoria Raymond
,
Nicole Reisch
,
Giovanna Roncador
(18)
,
Macarena Ruiz-Ferrer
,
Frank Schillo
,
Alexander P A Stegmann
,
Carlos Suarez
,
Elisa Taschin
,
Henri J L M Timmers
,
Carli M J Tops
,
Miguel Urioste
(19)
,
Felix Beuschlein
,
Karel Pacak
,
Massimo Mannelli
,
Patricia L M Dahia
,
Giuseppe Opocher
(20)
,
Graeme Eisenhofer
(21)
,
Anne-Paule Gimenez-Roqueplo
(1, 2, 3)
,
Mercedes Robledo
(22)
1
PARCC - UMR-S U970 -
Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire
2 Service de génétique [CHU HEGP]
3 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
4 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
5 Centro de Investigaciones Endocrinológicas
6 Service d'Endocrinologie
7 Département Oncogénétique [Centre Jean Perrin - Clermont-Ferrand]
8 ERTICa - Equipe de recherche sur les traitements individualisés des cancers
9 Clinical Genetics
10 School for Oncology & Developmental Biology (GROW)
11 Department of Genetics, Reproduction and Fetal Medicine
12 Centre for Biomedical Network Research on Rare Diseases (CIBERER)
13 Récepteurs stéroïdiens : physiopathologie endocrinienne et métabolique
14 Departments of Pathology
15 Centre Hospitalier Universitaire [Rennes]
16 LNC - Laboratoire de Neurosciences Cognitives [Marseille]
17 BGI - Beijing Genomics Institute [Shenzhen]
18 Monoclonal antibodies unit
19 Group of Human Genetics
20 Familial Cancer Clinic, Veneto Institute of Oncology, IRCCS & Department of Medical and Surgical Sciences
21 Carl Gustav Carus University Hospital
22 Hereditary Endocrine Cancer Group, Human Cancer Genetics Programme,
2 Service de génétique [CHU HEGP]
3 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
4 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
5 Centro de Investigaciones Endocrinológicas
6 Service d'Endocrinologie
7 Département Oncogénétique [Centre Jean Perrin - Clermont-Ferrand]
8 ERTICa - Equipe de recherche sur les traitements individualisés des cancers
9 Clinical Genetics
10 School for Oncology & Developmental Biology (GROW)
11 Department of Genetics, Reproduction and Fetal Medicine
12 Centre for Biomedical Network Research on Rare Diseases (CIBERER)
13 Récepteurs stéroïdiens : physiopathologie endocrinienne et métabolique
14 Departments of Pathology
15 Centre Hospitalier Universitaire [Rennes]
16 LNC - Laboratoire de Neurosciences Cognitives [Marseille]
17 BGI - Beijing Genomics Institute [Shenzhen]
18 Monoclonal antibodies unit
19 Group of Human Genetics
20 Familial Cancer Clinic, Veneto Institute of Oncology, IRCCS & Department of Medical and Surgical Sciences
21 Carl Gustav Carus University Hospital
22 Hereditary Endocrine Cancer Group, Human Cancer Genetics Programme,
Alberto Cascón
- Fonction : Auteur
Francesca Schiavi
- Fonction : Auteur
Nicole Paes Morales
- Fonction : Auteur
Iñaki Comino-Méndez
- Fonction : Auteur
Nasséra Abermil
- Fonction : Auteur
Lucía Inglada-Pérez
- Fonction : Auteur
Aguirre A de Cubas
- Fonction : Auteur
Laurence Amar
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759846
- ORCID : 0000-0003-3942-4276
- IdRef : 092993508
Sandra Bernaldo de Quirós
- Fonction : Auteur
Sara Bobisse
- Fonction : Auteur
Maurizio Castellano
- Fonction : Auteur
Philippe Chanson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1329835
- IdHAL : philippe-chanson
- ORCID : 0000-0001-5096-5722
- IdRef : 029294452
María-Dolores Chiara
- Fonction : Auteur
Eleonora P M Corssmit
- Fonction : Auteur
Mara Giacchè
- Fonction : Auteur
Tonino Ercolino
- Fonction : Auteur
Xavier Girerd
- Fonction : Auteur
Encarna B Gómez-García
- Fonction : Auteur
Alvaro Gómez-Graña
- Fonction : Auteur
Frederik J Hes
- Fonction : Auteur
Emiliano Honrado
- Fonction : Auteur
Esther Korpershoek
- Fonction : Auteur
Jacques W M Lenders
- Fonction : Auteur
Rocío Letón
- Fonction : Auteur
Arjen R Mensenkamp
- Fonction : Auteur
Anna Merlo
- Fonction : Auteur
Luigi Mori
- Fonction : Auteur
Arnaud Murat
- Fonction : Auteur
Tamara Prodanov
- Fonction : Auteur
Miguel Quesada-Charneco
- Fonction : Auteur
Elena Rapizzi
- Fonction : Auteur
Victoria Raymond
- Fonction : Auteur
Nicole Reisch
- Fonction : Auteur
Macarena Ruiz-Ferrer
- Fonction : Auteur
Frank Schillo
- Fonction : Auteur
Alexander P A Stegmann
- Fonction : Auteur
Carlos Suarez
- Fonction : Auteur
Elisa Taschin
- Fonction : Auteur
Henri J L M Timmers
- Fonction : Auteur
Carli M J Tops
- Fonction : Auteur
Felix Beuschlein
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758956
- ORCID : 0000-0001-7826-3984
Karel Pacak
- Fonction : Auteur
- PersonId : 771130
- ORCID : 0000-0002-3541-3767
Massimo Mannelli
- Fonction : Auteur
Patricia L M Dahia
- Fonction : Auteur
Graeme Eisenhofer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765777
- ORCID : 0000-0002-8601-9903
Anne-Paule Gimenez-Roqueplo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764850
- ORCID : 0000-0002-4816-670X
- IdRef : 150517335
Mercedes Robledo
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Résumé
PURPOSE: Pheochromocytomas (PCC) and paragangliomas (PGL) are genetically heterogeneous neural crest-derived neoplasms. Recently we identified germline mutations in a new tumor suppressor susceptibility gene, MAX (MYC-associated factor X), which predisposes carriers to PCC. How MAX mutations contribute to PCC/PGL and associated phenotypes remain unclear. This study aimed to examine the prevalence and associated phenotypic features of germline and somatic MAX mutations in PCC/PGL. Design: We sequenced MAX in 1,694 patients with PCC or PGL (without mutations in other major susceptibility genes) from 17 independent referral centers. We screened for large deletions/duplications in 1,535 patients using a multiplex PCR-based method. Somatic mutations were searched for in tumors from an additional 245 patients. The frequency and type of MAX mutation was assessed overall and by clinical characteristics. RESULTS: Sixteen MAX pathogenic mutations were identified in 23 index patients. All had adrenal tumors, including 13 bilateral or multiple PCCs within the same gland (P < 0.001), 15.8% developed additional tumors at thoracoabdominal sites, and 37% had familial antecedents. Age at diagnosis was lower (P = 0.001) in MAX mutation carriers compared with nonmutated cases. Two patients (10.5%) developed metastatic disease. A mutation affecting MAX was found in five tumors, four of them confirmed as somatic (1.65%). MAX tumors were characterized by substantial increases in normetanephrine, associated with normal or minor increases in metanephrine. CONCLUSIONS: Germline mutations in MAX are responsible for 1.12% of PCC/PGL in patients without evidence of other known mutations and should be considered in the genetic work-up of these patients.