CBX3 antagonizes IFNγ/STAT1/PD-L1 axis to modulate colon inflammation and CRC chemosensitivity
CBX3 antagonise l'axe IFNγ/STAT1/PD-L1 pour moduler l'inflammation du côlon et la chimiosensibilité du cancer colorectal
Résumé
Abstract As an important immune stimulator and modulator, IFNγ is crucial for gut homeostasis and its dysregulation links to diverse colon pathologies, such as colitis and colorectal cancer (CRC). Here, we demonstrated that the epigenetic regulator, CBX3 (also known as HP1γ) antagonizes IFNγ signaling in the colon epithelium by transcriptionally repressing two critical IFNγ-responsive genes: STAT1 and CD274 (encoding Programmed death-ligand 1, PD-L1). Accordingly, CBX3 deletion resulted in chronic mouse colon inflammation, accompanied by upregulated STAT1 and CD274 expressions. Chromatin immunoprecipitation indicated that CBX3 tethers to STAT1 and CD274 promoters to inhibit their expression. Reversely, IFNγ significantly reduces CBX3 binding to these promoters and primes gene expression. This antagonist effect between CBX3 and IFNγ on STAT1/PD-L1 expression was also observed in CRC. Strikingly, CBX3 deletion heightened CRC cells sensitivity to IFNγ, which ultimately enhanced their chemosensitivity under IFNγ stimulation in vitro with CRC cells and in vivo with a syngeneic mouse tumor model. Overall, this work reveals that by negatively tuning IFNγ-stimulated immune genes’ transcription, CBX3 participates in modulating colon inflammatory response and CRC chemo-resistance.
En tant que stimulateur et modulateur immunitaire important, l'IFNγ est crucial pour l'homéostasie intestinale et son dérèglement est lié à diverses pathologies du côlon, telles que la colite et le cancer colorectal (CCR). Nous avons démontré ici que le régulateur épigénétique CBX3 (également connu sous le nom de HP1γ) s'oppose à la signalisation de l'IFNγ dans l'épithélium du côlon en réprimant par transcription deux gènes critiques répondant à l'IFNγ : STAT1 et CD274 (codant pour le Programmed death-ligand 1, PD-L1). En conséquence, la délétion de CBX3 a entraîné une inflammation chronique du côlon chez la souris, accompagnée d'une augmentation des expressions de STAT1 et de CD274. L'immunoprécipitation de la chromatine a indiqué que CBX3 se lie aux promoteurs de STAT1 et de CD274 pour inhiber leur expression. Inversement, l'IFNγ réduit considérablement la liaison de CBX3 à ces promoteurs et stimule l'expression des gènes. Cet effet antagoniste entre CBX3 et IFNγ sur l'expression de STAT1/PD-L1 a également été observé dans le CRC. De manière frappante, la délétion de CBX3 a augmenté la sensibilité des cellules CRC à l'IFNγ, ce qui a finalement renforcé leur chimiosensibilité sous stimulation IFNγ in vitro avec des cellules CRC et in vivo avec un modèle de tumeur de souris syngénique. Dans l'ensemble, ces travaux révèlent qu'en ajustant négativement la transcription des gènes immunitaires stimulés par l'IFNγ, CBX3 participe à la modulation de la réponse inflammatoire du côlon et de la chimiorésistance du cancer du col de l'utérus.
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