Discovery of a pan anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody with highly efficient infected cell killing capacity for novel immunotherapeutic approaches
Découverte d'un anticorps monoclonal anti-SARS-CoV-2 doté d'une capacité de destruction des cellules infectées très efficace pour de nouvelles approches immunothérapeutiques
Résumé
Unlocking the potential of broadly reactive coronavirus monoclonal antibodies (mAbs) and their derivatives offers a transformative therapeutic avenue against severe COVID-19, especially crucial for safeguarding high-risk populations. Novel mAb-based immunotherapies may help address the reduced efficacy of current vaccines and neutralizing mAbs caused by the emergence of variants of concern (VOCs). Using phage display technology, we discovered a pan-SARS-CoV-2 mAb (C10) that targets a conserved region within the receptor-binding domain (RBD) of the virus. Noteworthy, C10 demonstrates exceptional efficacy in recognizing all assessed VOCs, including recent Omicron variants. While C10 lacks direct neutralization capacity, it efficiently binds to infected lung epithelial cells and induces their lysis via natural killer (NK) cell-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). Building upon this pan-SARS-CoV-2 mAb, we engineered C10-based, Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T cells endowed with efficient killing capacity against SARS-CoV-2-infected lung epithelial cells. Notably, NK and CAR-T-cell mediated killing of lung infected cells effectively reduces viral titers. These findings highlight the potential of non-neutralizing mAbs in providing immune protection against emerging infectious diseases. Our work reveals a pan-SARS-CoV-2 mAb effective in targeting infected cells and demonstrates the proof-of-concept for the potential application of CAR-T cell therapy in combating SARS-CoV-2 infections. Furthermore, it holds promise for the development of innovative antibody-based and cell-based therapeutic strategies against severe COVID-19 by expanding the array of therapeutic options available for high-risk populations.
L'exploitation du potentiel des anticorps monoclonaux à large réactivité contre les coronavirus (AcM) et de leurs dérivés offre une voie thérapeutique transformatrice contre les formes graves de COVID-19, particulièrement cruciale pour la protection des populations à haut risque. De nouvelles immunothérapies basées sur les AcM peuvent contribuer à remédier à la baisse d'efficacité des vaccins actuels et des AcM neutralisants due à l'émergence de variantes préoccupantes (VOC). En utilisant la technologie du phage display, nous avons découvert un AcM pan-SARS-CoV-2 (C10) qui cible une région conservée dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) du virus. Il convient de noter que le C10 fait preuve d'une efficacité exceptionnelle en reconnaissant tous les COV évalués, y compris les récents variants d'Omicron. Bien que le C10 n'ait pas de capacité de neutralisation directe, il se lie efficacement aux cellules épithéliales pulmonaires infectées et induit leur lyse par le biais d'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) médiée par les cellules NK. En nous appuyant sur cet AcM pan-SARS-CoV-2, nous avons conçu des cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor) à base de C10, dotées d'une capacité de destruction efficace contre les cellules épithéliales pulmonaires infectées par le SARS-CoV-2. Notamment, la destruction des cellules pulmonaires infectées par les cellules NK et CAR-T réduit efficacement les titres viraux.
Ces résultats mettent en évidence le potentiel des anticorps monoclonaux non neutralisants pour conférer une protection immunitaire contre les maladies infectieuses émergentes. Notre étude révèle un AcM pan-SARS-CoV-2 capable de cibler efficacement les cellules infectées et fournit une preuve de concept pour l’application potentielle de la thérapie par cellules CAR-T dans la lutte contre les infections à SARS-CoV-2. De plus, elle ouvre la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur les anticorps et les cellules, offrant ainsi des options thérapeutiques innovantes aux populations à haut risque face aux formes sévères de la COVID-19.
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